Muchas veces compramos medicamentos con nombres que a veces no
comprendemos. Uno de estos medicamentos, y uno de los que más se habla
en los últimos tiempos, es el captopril, un inhibidor de la enzima de
conversión de la angiotensina (IECA), que consumen muchas personas con
hipertensión.
El origen de la hipertensión está vinculado con el sistema
renina-angiotensina, conocido desde finales del siglo XIX, cuando
Tiergerstedt y Bergman demuestran la existencia de una sustancia presora
presente en los extractos crudos de riñón. Aproximadamente 40 años
después, dos grupos independientes de investigadores descubren que esta
sustancia presora es un péptido formado por la acción catalítica de la
renina.
Hacia
la mitad de la década de 1950 se descubrió que la angiotensina
(hipertensina) en la sangre, un polipéptido que aumenta la presión
arterial, se produce en dos etapas: en la primera, una enzima originada
en el riñón, llamada renina, cataliza la liberación de un polipéptido
denominado la angiotensina I. La angiotensina I es un decapéptido
inactivo que carece de actividad presora pero la adquiere cuando otra
enzima diferente de la renina, presente en el plasma, libera el
dipéptido de la angiotensina I, y da lugar al octapéptido activo
denominado angiotensina II, con intensa acción presora (figura 1).
Leonard T. Skeggs y col. aislaron y purificaron esta enzima, que
denominaron Angiotensin Converting Enzyme (ACE) [Enzima de conversión de
Angiotensina (ECA)] y que resulta ser una metaloproteasa.
El gran
ímpetu en el comienzo de la investigación sobre los inhibidores de la
enzima de conversión de angiotensina como agentes antihipertensores se
debe al investigador brasileño Mauricio Rocha e Silva, el cual, en 1949,
empezó a hacer pruebas con gotas de veneno extraídas de los colmillos
de la Bothrops Jararaca Jaracussa, también conocida como la víbora
brasileña del hoyo, reptil de color marrón oscuro, cuyo hábitat se
encuentra entre las hojas de los árboles más famosos en la selva del
Amazonas. Su veneno provoca la muerte de sus víctimas por una bajada de
la presión arterial muy acusada. Mauricio Rocha e Silva descubrió, en el
Instituto Biológico de São Paulo, que la inyección del veneno de la
víbora en la circulación sanguínea de los mamíferos conduce a la
producción de un importante péptido bioactivo hipotensivo y estimulante
de la musculatura lisa denominada bradicinina. Este péptido está
relacionado con el control de la presión sanguínea y con muchos otros
procesos fisiológicos y patológicos.
Análogamente a lo que ocurre con
la angiotensina I, la enzima de conversión de angiotensina es capaz de
liberar el dipéptido de la bradicinina; pero, a diferencia de lo que
sucede con aquella, este efecto da lugar a un producto que carece de las
acciones farmacológicas de la bradicinina. La continuación de estos
estudios en el laboratorio de Rocha e Silva, en la Univerdidad de São
Paulo en Riberão Preto, permitieron que su alumno y colaborador, Dr.
Sergio Ferreira1, descubriera, en 1965, que el veneno de la
Brothrops jararaca contenía factores que potenciaban la acción del
nonapéptido bradicinina. Tras fraccionar extractos del veneno consigue
aislar estos factores (Bradiquinin Potentiating Factors, BPFs) que
resultaron ser una familia de péptidos de 5 a 13 aminoácidos. Se
demostró que su capacidad potenciadora de la bradicinina era
consecuencia de su acción inhibidora de la degradación de la enzima. Un
poco después, científicos del grupo del Dr Vane demostraron que los
extractos crudos del veneno también inhibían la conversión enzimática de
angiotensina I en angiotensina II2.
En los EE.UU., los
investigadores de Squibb (Squibb Institute for Medical Research,
Princeton, Nueva Jersey) Dres. Miguel Ondetti, David Cushmann y Bernard
Rubin, estudiaban la enzima de conversión. Vane intentaba convencerles
de que la inhibición de esta enzima ofrecería una nueva aproximación al
control de la presión arterial. Sin embargo, los investigadores del
Instituto Squibb no tenían claro que la potenciación de la bradicinina
fuese una propiedad deseable en un antihipertensor debido a las
propiedades proinflamatorias de este nonapéptido. Fraccionaron también
los extractos del veneno de Bothrops jararaca pero valorando no la
actividad potenciadora de bradicinina, sino la actividad inhibidora de
la enzima de conversión. Resultó que ambas actividades residían en los
mismos péptidos.
En 1971, Ondetti y sus colaboradores consiguen a
partir del veneno identificar y sintetizar un péptido (el nonapéptido SQ
20.881), que resultó ser idéntico al nonapéptido BPPs (teprótido) el
péptido más activo potenciador de bradicinina aislado por Ferreira.
Posteriormente,
los estudios de Erwin G. Erdöss en la Universidad de Chicago con enzima
de conversión homogénea mostraron que angiotensina I y bradicinina son
sustratos para esta enzima. O, dicho de otro modo, la enzima responsable
de la degradación de la bradicinina es también responsable de la
formación de angiotensinaII.
La actividad dual de los péptidos de
Ferreira (inhibidores de la degradación de bradicinina, un potente
vasodilatador e inhibidores de la biosíntesis de angiotensina, un
potente vasoconstrictor) los hace especialmente apropiados como
prototipos para la investigación de agentes antihipertensores. El
teprótido fue estudiado en animales y en el hombre. Descendía la presión
arterial en pacientes con hipertensión esencial, pero su coste era muy
elevado y su efectividad muy relativa, ya que solo era activo por vía
parenteral, dado que los péptidos son destruidos durante la digestión.
Se necesitaba un inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina
que fuese efectivo vía oral.
Como primer paso, imprescindible para
ayudar a diseñar nuevos IECA, había que conseguir diseñar la estructura
del receptor de la ECA y el hipotético punto de unión del inhibidor con
la enzima3. Se observó que la actividad enzimática de la ECA
es muy similar a la que presenta la carboxipeptidasa A, una enzima
digestiva, teniendo ambos un punto de unión con su receptor conteniendo
cinc. Esta observación ayudó a desarrollar un modelo hipotético de sitio
activo de la enzima de conversión y, a partir de ahí, una nueva
aproximación en la búsqueda de agentes antihipertensores.
El desarrollo de los inhibidores de la enzima de conversión fue inspirado en la observación de Byers y Wolfenden4, que el ácido 2-bencilsuccínico es un potente inhibidor de la carboxipeptidasa A (figura 2).
Los
investigadores de Squibb sabían que en la hidrólisis de la angiotensina
se liberaba no un aminoácido como en los sustratos de la
carboxipeptidasa, sino un dipéptido. Ello implicaba que la unión de un
inhibidor de la enzima de conversión que se uniese al sitio activo
tendría que ser de mayor longitud y pasaron a preparar péptidos con
residuos de alanil-prolina y otros residuos.
Cada posible candidato
se valoraba in vitro, comprobando su actividad inhibidora sobre la ECA,
empleando las propiedades contráctiles del íleon de cerdo guineano. Los
ensayos estudiaron la contracción de la musculatura lisa, que produce un
aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos.
Encontraron que
la succinil-L-prolina era un inhibidor, aunque débil, de la enzima de
conversión. Este era un buen resultado, pero no lo suficiente. Por ese
motivo, posteriormente, aplicando este concepto al modelo hipotético de
ECA, Ondetti y col. prepararon series de derivados del ácido succínico
con restos de prolina y de otros péptidos inhibidores existentes en los
venenos de serpientes.
El primer inhibidor fue la succinil-L-prolina,
al que le siguieron otros como D-2-metil-succinil-L-prolina o
D-2-metil-glutaril-prolina. Ambos, derivados de la succinil-L-prolina,
producen una actividad inhibitoria 14 veces mayor que la anterior y
efectivos suministrados por vía oral.
El paso siguiente consistió en
sustituir el grupo carboxilo del extremo opuesto al que contiene el
aminoácido por un grupo químico más adecuado para unirse con el Zn+,
como es un grupo sulfhídrico (figuras 2 y 3). Así se obtuvo el
captopril, el componente más activo logrado, 14.000 veces más que el
succinil-L-prolina5.
La comunidad científica anuncia en 1977 la actividad antihipertensiva del captopril por vía oral6.
En 1981 fue aprobado como medicamento y estuvo disponible para el tratamiento de la hipertensión arterial7.
La investigación clínica indicó que era muy eficaz en el tratamiento de
la insuficiencia cardiaca, pues tenía una afinidad muy específica por
el sitio de unión de la ECA, con unos mínimos efectos secundarios.
Se
había comprobado que el captopril era un medicamento de elección cuando
los tratamientos convencionales antihipertensivos fallaban o mostraban
demasiados efectos secundarios.
Los investigadores Ondetti y Cushman,
por sus trabajos para la obtención del captopril, recibieron la
concesión a la investigación médica de Albert Lasker, el equivalente
americano del premio Nobel de medicina.
Históricamente, el
descubrimiento del captopril es, a menudo, citado como el primer caso de
diseño racional de un fármaco. En base al conocimiento de la estructura
y función de una diana se diseñó una estructura para interaccionar con
ella8.
Bibliografía
1. Ferreira, Sergio (February 1965).
A bradykinin-potentiating factor (bpf) present in the venom of bothrops
jararaca. British Journal of Pharmacology 24: 169-169.
2. Ng KKF and Vane JR: Fate of angiotensin I in the circulation. Nature, 1968, 218, 144-150.
3.
Cushman D W and Cheung HS:Spectrophotometric assay and properties of
the angiotensin-converting enzyme of rabbit lung. Biochemical
Pharmacology 1971, 20, 1637.
4. Byers LD and Wolfenden R: Binding of
the by-product analog benzylsuccinic acid by carboxypeptidase A.
Biochemistry 1973, 12, 2070-2078.
5. DW Cushman, J Pluscec, NJ
Williams, ER Weaver, EF Sabo, O Kocy, HS Cheung and MA Ondetti:
Inhibition of angiotensin-converting enzyme by analogs of peptides from
Bothrops jararaca venom. Experientia 1973, vol.29, 1031.
6. Ondetti
MA., Rubin B., and Cushman DW: Design of specific inhibitors of
angiotensin-converting enzyme: new class of orally active
antihypertensive agents. Science 1977, 196, 441.
7. New Drug Application No. 18 343 Submitted by E. R. Squibb & Sons Inc. 1981, Approved April 6.
8.
Enrique Raviña Rubira, Medicamentos Un viaje a lo largo de la evolución
histórica del descubrimiento de fármacos II, Universidad de Santiago de
Compostela, Servizo de Publicacións e Intercambio científico 2008,
625-635.
* 4.º Grado Farmacia. Farmacología. Facultad de Farmacia. Universidad CEU Cardenal Herrera. Tutora: Dra. Lucrecia Moreno Royo.
Fuente:
www.elfarmaceutico.es